Quei famosi "integratori" a base di efedrina….

(articolo del Dott. Giuseppe Sfuncia)

<< prima parte

3°. Uomo di 22 anni, con una storia di asma, ebbe un collasso il 31 marzo 1998 in una palestra mentre sollevava pesi. Il paziente assumeva i seguenti farmaci: teofillina (300 mg ), albuterolo (al bisogno tramite un inalatore dosato), e una combinazione di clorfeniramina maleato, fenilefrina cloridrato e fenilpropanolamina cloridrato. Gli amici sostennero che aveva consumato una bottiglia da 18 once di Ripped Force (contenente 20 mg di alcaloidi dell'efedra, 100 mg di caffeina, 250 mg di l-carnitina e 240 µg di cromo) prima del collasso e che ne beveva regolarmente tre bottiglie al giorno. Assumeva anche creatina e integratori proteici. I testimoni dissero che aveva avuto un attacco. Inizialmente i paramedici lo trovarono apneico e in fibrillazione ventricolare. Fu rianimato con successo. La tomografia computerizzata del capo rivelò un edema cerebrale senza emorragia né masse. Un primo elettrocardiogramma rivelò un flutter atriale, che si trasformò successivamente in un ritmo sinusale. L'ecocardiogramma rivelò una lieve ipertrofia del ventricolo sinistro. I livelli plasmatici di teofillina erano di 11 µg/ml (range terapeutico 10-20), e l'esame delle urine rivelò 12 µg/ml di efedrina, 0.38 µg/ml di pseudoefedrina e 0.41 µg/ml di fenilpropanolamina. Il cardiologo pensò che la combinazione degli alcaloidi dell'efedra con la caffeina nel Ripped Force assieme alla teofillina e all'albuterolo avesse provocato un'aritmia ventricolare che portò all'arresto cardiaco. Il paziente ebbe un'encefalopatia anossica e rimase in uno stato vegetativo per diverse settimane. Dopo un mese di terapia intensiva e sei settimane di riabilitazione, fu dimesso con un considerevole danno neurologico.

4°. Uomo sano di 38 anni che aveva preso due capsule di Ripped Fuel (secondo l'etichetta ogni capsula contiene 10 mg di efedrina e 100 mg di caffeina) ogni mattina per un anno Il 6 giugno 1996, dopo aver assunto la dose abituale unitamente ad una tazza di caffè, andò a correre per 20 minuti. Al suo ritorno a casa non presentava alcun sintomo, ma, mentre parlava con i suoi familiari, ebbe un collasso, con accessi tonico-clonici. In pronto soccorso arrivò in arresto cardiaco, e non fu possibile rianimarlo. L'autopsia evidenziò una lieve cardiomegalia con dilatazione delle quattro camere e coronaropatia, con restringimento dal 50 al 75% in quattro vasi. Dal successivo esame tossicologico risultarono livelli plasmatici di efedrina pari a 110 ng/ml (range terapeutico 20-80) (2), che potevano aver causato o contribuito all'aritmia fatale.

Commento degli autori.

1. L'efedrina e gli alcaloidi correlati sono stati associati ad eventi avversi cardiovascolari, quali infarto acuto del miocardio, ipertensione severa, miocardite da vasocostrizione e aritmie cardiache letali, riduzione del periodo refrattario (3,4). Essa può inoltre può predisporre i pazienti sia ad una emorragia che ad una ischemia cerebrale (5). L'emorragia subaracnoidea sarebbe il risultato o dell'effetto ipertensivo dell'efedrina, che può essere di breve durata, o di una vasculite cerebrale, che è stata descritta come associata a numerosi simpaticomimetici. (6,7) L'ictus trombotico è presumibilmente correlato alla vasocostrizione delle grandi arterie cerebrali, che determina trombosi locali come risultato della stasi e dell'attivazione piastrinica indotta dai simpaticomimetici.

2. La caffeina è presente in numerosi prodotti a base di alcaloidi dell'efedra, e coloro che assumono tali prodotti potrebbero anche assumere contemporaneamente considerevoli quantità di caffeina dal caffè, tè o soft drinks. La caffeina è in grado di potenziare gli effetti cardiovascolari e sul sistema nervoso centrale dell'efedrina. La caffeina determina il restringimento dei vasi sanguigni antagonizzando competitivamente i recettori dell'adenosina che provoca vasodilatazione (8). In tal modo essa aumenta la pressione arteriosa. Essa inoltre stimola il rilascio di catacolamine. Quest'utlimo effetto, combinato con quello causato dall'efedrina, potrebbe portare ad una aumentata stimolazione del sistema nervoso centrale e cardiovascolare (9).

3. La fenilpropanolamina (altro alcaloide dell'efedra) era venduto assieme alla caffeina in vari prodotti per dimagrire fino al 1983, quando tale combinazione venne messa al bando dalla FDA dopo numerose segnalazioni di eventi avversi. Diversi studi hanno dimostrato che la caffeina e la fenilpropanolamina hanno un effetto additivo sulla pressione sanguigna (10).

Le interazioni tra la fenilpropanolamina e la caffeina avvalorano l'ipotesi che l'associazione, in un integratore dietetico, di efedrina e caffeina potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.
La quantità di efedrina all'interno degli integratori dietetici, come riportato sull'etichetta, è in genere di circa 20 mg per dose, e la quantità abituale assunta è di due tre dosi al giorno. Questi prodotti potrebbero contenere quantità maggiori o minori di alcaloidi dell'efedra rispetto a quelle indicate sull'etichetta. Ad esempio, 11 dei 20 integratori testati da Gurley et al. (11) o non indicavano in etichetta il contenuto in alcaloidi o avevano una differenza di più del 20% tra il quantitativo di alcaloidi indicato in etichetta e l'effettiva quantità presente.

La dose di efedrina (20 mg) associata ad un evento avverso risultava spesso inferiore a quella indicata per la broncodilatazione (25-50 mg), dosi quest'ultime che, negli studi sperimentali, hanno influenzato solo moderatamente il lavoro cardiaco e la pressione sanguigna (12,13) La discrepanza tra questi dati e le segnalazioni sopra riportate di gravi reazioni avverse, associate all'uso di integratori dietetici contenenti alcaloidi dell'efedra, potrebbe essere dovuta alla suscettibilità individuale, all'effetto additivo stimolante della caffeina, alla variabilità di contenuto dei composti farmacologicamente attivi o a patologie preesistenti.

Altre segnalazioni di reazioni avverse da integratori contenenti alcaloidi dell'efedra, anche fatali o causanti invalidità permanente, sono comparse in letteratura (14-19). E' noto che l'underreporting è una caratteristica della segnalazione spontanea. Inoltre, una ulteriore limitazione al loro utilizzo come indicatori della sicurezza, è che si ignora il numero di persone esposte. Le aziende produttrici di integratori dietetici contenenti alcaloidi dell'efedra hanno riferito di aver venduto 3 miliardi di dosi nel 1999 (20). Il numero di dosi effettivamente consumate è difficile da determinare. Assumendo che i prodotti siano stati consumati alle dosi consigliate (tre dosi al giorno per 12 settimane) circa 12 milioni di persone hanno assunto questi integratori nel 1999. Conseguentemente, la frequenza di reazioni avverse gravi, associate all'impiego di integratori contenenti alcaloidi dell'efedra, non può essere determinata con precisione usando i sistemi di segnalazione attualmente disponibili.
Tuttavia, a causa della gravità delle reazioni avverse riportate, e in particolare di eventi che hanno causato disabilità permanente o morte, è possibile concludere che gli "integratori dietetici" contenenti alcaloidi dell'efedra pongono a serio rischio la salute di coloro che li utilizzano.

Bibliografia:

1. Dietary supplements containing ephedrine alkaloids. FDA docket no. 00N-1200. Rockville, Md.: FDA, 2000. (www.accessdata.fda.gov/scripts/oc/ohrms/index.)

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8. Benowitz NL. Clinical pharmacology of caffeine. Annu Rev Med 1990;41:277-88.

9. Robertson D, Frolich JC, Carr RK, et al. Effects of caffeine on plasma renin activity, catecholamines and blood pressure. N Engl J Med 1978;298:181-6.

10. Brown NJ, Ryder D, Branch RA. A pharmacodynamic interaction between caffeine and phenylpropanolamine. Clin Pharmacol Ther 1991;50:363-71.

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