Quei famosi "integratori" a base di efedrina….

( del dott. Giuseppe Sfuncia )

La stesura di questo articolo nasce come sempre dalla mia quotidianità…pochi giorni fà si presenta al pronto soccorso una giovane donna di circa 29 anni con una sintomatologia caratterizzata da nausea e un violento mal di testa…la paziente è tachiaritmica, misurata la pressione arteriosa rilevo i seguenti valori: 220 sistolica e 105 diastolica…dalla sua storia emerge che da circa un mese utilizza un presunto "integratore di erbe naturali" che utilizzava allo scopo di perdere grasso…

Sintetizzando l’integratore in questione era una potente miscela di farmaci: efedrina, caffeina, acido acetilsalicilico, fenilpropanolamina cloridrato, fenilefrina cloridrato etcc….questa potente miscela di farmaci stava uccidendo quella giovane donna!

Il problema dell’utilizzo di "integratori fat-burner (brucia grassi) " interessa molto da vicino chi frequenta certe palestre "in-natural" i poveri utilizzatori di questi farmaci vanno incontro a dei grossissimi rischi per la salute. Ecco perché ho deciso di informare ed evidenziare con questo articolo tratto dalla pubblicazione scientifica "Adverse cardiovascular and central nervous system events associated with dietary supplements containing ephedra alkaloids.di CA. Haller, NL. Benowitz NEJM 2000; 343: 1833-1838" sulla pericolosità nell’utilizzare questi farmaci da molti considerati innocui integratori!!!

I dati

Gli autori hanno analizzato 140 segnalazioni di eventi avversi relativi all'uso di integratori dietetici contenenti alcaloidi dell'efedra (talvolta chiamata ma huang) pervenute alla FDA tra il giugno 1997 ed il marzo 1999.

Apparato cardiovascolare: 47% (l'ipertensione è stata la reazione avversa più frequente, seguita dalle palpitazioni, tachicardia o entrambe contemporaneamente).

Sistema nervoso centrale: 18% (ictus e crisi convulsive come reazioni più frequenti)

Dose di efedra.
Nove casi si sono verificati in persone che assumevano dosi di alcaloidi dell'efedra relativamente basse (da 12 a 36 mg/die) e che non presentavano importanti fattori di rischio.

1°. Donna sana di 35 anni (che aveva preso lezioni di aerobica per diversi anni senza alcun incidente) nel luglio 1997 iniziò ad assumere una capsula di Shape-Fast Plus (secondo il foglietto illustrativo, ogni capsula conteneva 15 mg di alcaloidi dell'efedra e 40 mg di caffeina) per tre volte al giorno prima dei pasti per perdere peso; non assumendo alcun altro farmaco. La paziente continuò ad assumere le capsule per una settimana, quindi ebbe un collasso durante la lezione di aerobica. Gli astanti osservarono che le sue braccia e le gambe si flettevano e si tendevano. Al pronto soccorso, la pressione sanguigna era di 110/38 mm Hg e la frequenza cardiaca era di 104 battiti al minuto. La tomografia computerizzata del capo rivelò un'emorragia subaracnoidea. L'angiografia cerebrale non rivelò alcun segno di aneurisma vascolare. L'esame tossicologico delle urine risultò positivo per l'anfetamina, (metabolita dell'efedrina). Si sviluppò rapidamente un edema polmonare neurogeno, che richiese l'intubazione endotracheale e la ventilazione meccanica. I risultati dell'elettrocardiogramma e delle concentrazioni degli enzimi cardiaci erano indicativi di un avvenuto infarto miocardico di lieve entità. Il cardiologo e il neurologo concordarono sul fatto che l'efedrina aveva indotto l'emorragia subaracnoidea. La presenza di anfetamina nelle urine confermava la presenza di efedrina al momento dell'evento. Gli esami di laboratorio delle capsule rivelarono che il contenuto di efedrina era di 12 mg per capsula. La dose massima raccomandata dall'FDA era all'epoca di 8 mg per dose ⁽¹⁾.

2°. Uomo sano di 39 anni, avvertì, il 17 marzo 1998, un intorpidimento del braccio e della gamba destra, 90 minuti dopo aver bevuto Ultimate Orange, [bibita che riportava sull'etichetta un contenuto di ma huang (alcaloidi dell'efedra) e di guaranà (una fonte di caffeina) di 415 mg per dose], e 5 minuti dopo aver corso per 4.8 Km. Il paziente assumeva anche regolarmente supplementi multivitaminici e aminoacidi, ma non farmaci. All'ammissione in ospedale, la pressione sanguigna risultò pari a 140/78 mm Hg, con frequenza pari a 60 battiti/min. La tomografia computerizzata del capo rivelò una emorragia intratalamica sinistra. L'angiografia cerebrale non mostrò alcun segno di anomalie vascolari. Il paziente ebbe un miglioramento clinico graduale, e i sintomi scomparvero con l'eccezione di una perdita di sensibilità persistente nella parte destra del volto. L'analisi del prodotto incriminato confermò la presenza di efedrina, pseudoefedrina, norefedrina e norpseudoefedrina.

3°. Uomo di 22 anni, con una storia di asma, ebbe un collasso il 31 marzo 1998 in una palestra mentre sollevava pesi. Il paziente assumeva i seguenti farmaci: teofillina (300 mg ), albuterolo (al bisogno tramite un inalatore dosato), e una combinazione di clorfeniramina maleato, fenilefrina cloridrato e fenilpropanolamina cloridrato. Gli amici sostennero che aveva consumato una bottiglia da 18 once di Ripped Force (contenente 20 mg di alcaloidi dell'efedra, 100 mg di caffeina, 250 mg di l-carnitina e 240 µg di cromo) prima del collasso e che ne beveva regolarmente tre bottiglie al giorno. Assumeva anche creatina e integratori proteici. I testimoni dissero che aveva avuto un attacco. Inizialmente i paramedici lo trovarono apneico e in fibrillazione ventricolare. Fu rianimato con successo. La tomografia computerizzata del capo rivelò un edema cerebrale senza emorragia né masse. Un primo elettrocardiogramma rivelò un flutter atriale, che si trasformò successivamente in un ritmo sinusale. L'ecocardiogramma rivelò una lieve ipertrofia del ventricolo sinistro. I livelli plasmatici di teofillina erano di 11 µg/ml (range terapeutico 10-20), e l'esame delle urine rivelò 12 µg/ml di efedrina, 0.38 µg/ml di pseudoefedrina e 0.41 µg/ml di fenilpropanolamina. Il cardiologo pensò che la combinazione degli alcaloidi dell'efedra con la caffeina nel Ripped Force assieme alla teofillina e all'albuterolo avesse provocato un'aritmia ventricolare che portò all'arresto cardiaco. Il paziente ebbe un'encefalopatia anossica e rimase in uno stato vegetativo per diverse settimane. Dopo un mese di terapia intensiva e sei settimane di riabilitazione, fu dimesso con un considerevole danno neurologico.

4°. Uomo sano di 38 anni che aveva preso due capsule di Ripped Fuel (secondo l'etichetta ogni capsula contiene 10 mg di efedrina e 100 mg di caffeina) ogni mattina per un anno Il 6 giugno 1996, dopo aver assunto la dose abituale unitamente ad una tazza di caffè, andò a correre per 20 minuti. Al suo ritorno a casa non presentava alcun sintomo, ma, mentre parlava con i suoi familiari, ebbe un collasso, con accessi tonico-clonici. In pronto soccorso arrivò in arresto cardiaco, e non fu possibile rianimarlo. L'autopsia evidenziò una lieve cardiomegalia con dilatazione delle quattro camere e coronaropatia, con restringimento dal 50 al 75% in quattro vasi. Dal successivo esame tossicologico risultarono livelli plasmatici di efedrina pari a 110 ng/ml (range terapeutico 20-80) ⁽²⁾, che potevano aver causato o contribuito all'aritmia fatale.

1. L'efedrina e gli alcaloidi correlati sono stati associati ad eventi avversi cardiovascolari, quali infarto acuto del miocardio, ipertensione severa, miocardite da vasocostrizione e aritmie cardiache letali, riduzione del periodo refrattario ^(3,4). Essa può inoltre può predisporre i pazienti sia ad una emorragia che ad una ischemia cerebrale ⁽⁵⁾. L'emorragia subaracnoidea sarebbe il risultato o dell'effetto ipertensivo dell'efedrina, che può essere di breve durata, o di una vasculite cerebrale, che è stata descritta come associata a numerosi simpaticomimetici. ^(6,7) L'ictus trombotico è presumibilmente correlato alla vasocostrizione delle grandi arterie cerebrali, che determina trombosi locali come risultato della stasi e dell'attivazione piastrinica indotta dai simpaticomimetici.

2. La caffeina è presente in numerosi prodotti a base di alcaloidi dell'efedra, e coloro che assumono tali prodotti potrebbero anche assumere contemporaneamente considerevoli quantità di caffeina dal caffè, tè o soft drinks. La caffeina è in grado di potenziare gli effetti cardiovascolari e sul sistema nervoso centrale dell'efedrina. La caffeina determina il restringimento dei vasi sanguigni antagonizzando competitivamente i recettori dell'adenosina che provoca vasodilatazione ⁽⁸⁾. In tal modo essa aumenta la pressione arteriosa. Essa inoltre stimola il rilascio di catacolamine. Quest'utlimo effetto, combinato con quello causato dall'efedrina, potrebbe portare ad una aumentata stimolazione del sistema nervoso centrale e cardiovascolare ⁽⁹⁾.

3. La fenilpropanolamina (altro alcaloide dell'efedra) era venduto assieme alla caffeina in vari prodotti per dimagrire fino al 1983, quando tale combinazione venne messa al bando dalla FDA dopo numerose segnalazioni di eventi avversi. Diversi studi hanno dimostrato che la caffeina e la fenilpropanolamina hanno un effetto additivo sulla pressione sanguigna ⁽¹⁰⁾.

Le interazioni tra la fenilpropanolamina e la caffeina avvalorano l'ipotesi che l'associazione, in un integratore dietetico, di efedrina e caffeina potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.
La quantità di efedrina all'interno degli integratori dietetici, come riportato sull'etichetta, è in genere di circa 20 mg per dose, e la quantità abituale assunta è di due tre dosi al giorno. Questi prodotti potrebbero contenere quantità maggiori o minori di alcaloidi dell'efedra rispetto a quelle indicate sull'etichetta. Ad esempio, 11 dei 20 integratori testati da Gurley et al. ⁽¹¹⁾ o non indicavano in etichetta il contenuto in alcaloidi o avevano una differenza di più del 20% tra il quantitativo di alcaloidi indicato in etichetta e l'effettiva quantità presente.

La dose di efedrina (20 mg) associata ad un evento avverso risultava spesso inferiore a quella indicata per la broncodilatazione (25-50 mg), dosi quest'ultime che, negli studi sperimentali, hanno influenzato solo moderatamente il lavoro cardiaco e la pressione sanguigna ^(12,13) La discrepanza tra questi dati e le segnalazioni sopra riportate di gravi reazioni avverse, associate all'uso di integratori dietetici contenenti alcaloidi dell'efedra, potrebbe essere dovuta alla suscettibilità individuale, all'effetto additivo stimolante della caffeina, alla variabilità di contenuto dei composti farmacologicamente attivi o a patologie preesistenti.

Altre segnalazioni di reazioni avverse da integratori contenenti alcaloidi dell'efedra, anche fatali o causanti invalidità permanente, sono comparse in letteratura ^(14-19). E' noto che l'underreporting è una caratteristica della segnalazione spontanea. Inoltre, una ulteriore limitazione al loro utilizzo come indicatori della sicurezza, è che si ignora il numero di persone esposte. Le aziende produttrici di integratori dietetici contenenti alcaloidi dell'efedra hanno riferito di aver venduto 3 miliardi di dosi nel 1999 ⁽²⁰⁾. Il numero di dosi effettivamente consumate è difficile da determinare. Assumendo che i prodotti siano stati consumati alle dosi consigliate (tre dosi al giorno per 12 settimane) circa 12 milioni di persone hanno assunto questi integratori nel 1999. Conseguentemente, la frequenza di reazioni avverse gravi, associate all'impiego di integratori contenenti alcaloidi dell'efedra, non può essere determinata con precisione usando i sistemi di segnalazione attualmente disponibili.
Tuttavia, a causa della gravità delle reazioni avverse riportate, e in particolare di eventi che hanno causato disabilità permanente o morte, è possibile concludere che gli "integratori dietetici" contenenti alcaloidi dell'efedra pongono a serio rischio la salute di coloro che li utilizzano.

1. Dietary supplements containing ephedrine alkaloids. FDA docket no. 00N-1200. Rockville, Md.: FDA, 2000. (www.accessdata.fda.gov/scripts/oc/ohrms/index.)

2. Costello JF, May CS, Paterson JW, Pickup ME. Pharmacokinetics of ephedrine in asthmatics receiving acute and chronic treatment. Br J Clin Pharmacol 1975;2:180-1. abstract.

3. Wiener I, Tilkian AG, Palazzolo M. Coronary artery spasm and myocardial infarction in a patient with normal coronary arteries: temporal relationship to pseudoephedrine ingestion. Cathet Cardiovasc Diagn 1990;20:51-3.

4. To LB, Sangster JF, Rampling D, Cammens I. Ephedrine-induced cardiomyopathy. Med J Aust 1980;2:35-6.

5. Bruno A, Nolte KB, Chapin J. Stroke associated with ephedrine use. Neurology 1993;43:1313-6.

6. Fallis RJ, Fisher M. Cerebral vasculitis and hemorrhage associated with phenylpropanolamine. Neurology 1985;35:405-7.

7. Wooten MR, Khangure MS, Murphy MJ. Intracerebral hemorrhage and vasculitis related to ephedrine abuse. Ann Neurol 1983;13:337-40.

8. Benowitz NL. Clinical pharmacology of caffeine. Annu Rev Med 1990;41:277-88.

9. Robertson D, Frolich JC, Carr RK, et al. Effects of caffeine on plasma renin activity, catecholamines and blood pressure. N Engl J Med 1978;298:181-6.

10. Brown NJ, Ryder D, Branch RA. A pharmacodynamic interaction between caffeine and phenylpropanolamine. Clin Pharmacol Ther 1991;50:363-71.

11. Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA. Content versus label claims in ephedra-containing dietary supplements. Am J Health Syst Pharm 2000;57:963-9.

12. Drew CD, Knight GT, Hughes DT, Bush M. Comparison of the effects of D-(-)-ephedrine and L-(+)-pseudoephedrine on the cardiovascular and respiratory systems in man. Br J Clin Pharmacol 1978;6:221-5.

13. White LM, Gardner SF, Gurley BJ, Marx MA, Wang PL, Estes M. Pharmacokinetics and cardiovascular effects of ma-huang (Ephedra sinica) in normotensive adults. J Clin Pharmacol 1997;37:116-22.

14. Adverse events associated with ephedrine-containing products --Texas, December 1993-September 1995. JAMA 1996;276:1711-2.

15. Theoharides TC. Sudden death of a healthy college student related to ephedrine toxicity from a ma huang-containing drink. J Clin Psychopharmacol 1997;17:437-9.

16. Josefson D. Herbal stimulant causes US deaths. BMJ 1996;312:1378-9.

17. Zahn KA, Li RL, Purssell RA. Cardiovascular toxicity after ingestion of "herbal ecstasy." J Emerg Med 1999;17:289-91.

18. Zaacks SM, Klein L, Tan CD, Rodriguez ER, Leikin JB. Hypersensitivity myocarditis associated with ephedra use. J Toxicol Clin Toxicol 1999;37:485-9.

19. Vahedi K, Domigo V, Amarenco R, Bousser MG. Ischaemic stroke in a sportsman who consumed MaHuang extract and creatine monohydrate for body building. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68:112-3.

20. Dietary supplement market view. Chevy Chase, Md.: FDC Reports, August 2000.